以CAR-T、CAR-NK为代表的免疫细胞疗法被认为是最有可能战胜肿瘤的新技术，但目前的发展远达不到预期。多数在研的CAR-T和CAR-NK细胞疗法都普遍存在“应对肿瘤抗原异质性不力”、“体内活性不足”和“难以适应抑制性肿瘤微环境（TME）”等缺陷，导致患者难以从中获益。近期，中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）万晓春团队在Experimental Hematology & Oncology和Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上连续发表三项研究成果，为解决限制肿瘤免疫治疗效果的核心问题提出了新的解决方案。深圳先进技术研究院先进院博士生张鹏超、牛祥云和Muhammad Auwal Saliu分别为论文第一作者，万晓春研究员、章桂忠和刘茂玄副研究员为这些工作的通讯作者。
团队通过创新性整合CAR-T与双特异性T细胞衔接子（BiTEs），构建出具有双重靶向能力的BiTEs CAR-T细胞。该设计采用纳米抗体和天然受体作为抗原结合域，具有免疫原性低和表达稳定等优势，显著提升CAR-T细胞对抗肿瘤抗原异质性的能力，在动物实验中展现出更强的抗肿瘤效果和良好的安全性（图1）。该研究在抗原识别维度突破了传统单靶点限制，为解决肿瘤抗原异质性、肿瘤抗原逃逸问题提供了潜力策略。
在CAR-NK细胞活性调控方面，团队深入解析了CD28与4-1BB共刺激域在NK细胞中的功能差异及其分子机制，通过系统性比较CAR信号下游分子网络，成功鉴定出关键调控分子MAP3K8。体内外实验证实，靶向干预MAP3K8可显著增强CAR-NK细胞的抗肿瘤功能（图2）。该研究不仅为优化CAR-NK疗法提供了新靶点，也为共刺激域的选择提供了理论依据。
针对实体瘤治疗的"最后壁垒"——抑制性TME，团队开发了活性响应型CAR(Fla)-T细胞：当CAR激活时，可诱导TLR5配体flagellin的表达，实现TME的动态重塑。这种"治疗-改造"协同策略不仅增强CAR-T功能，从而更好地清除抗原阳性肿瘤细胞；还能有效激活内源性抗肿瘤免疫，增强机体对抗原异质性肿瘤细胞的杀伤。因此，CAR(Fla)-T细胞在体内实验中表现出比传统CAR-T细胞更强的抗肿瘤效果（图3）。该研究实现了从对TME的被动耐受向主动改造的模式转变，为靶向TME增强CAR-T疗效提供新的思路和潜在的技术方案。
这些研究分别从靶向识别、活性调控、微环境干预三个维度构建了新的解决方案，对实体瘤免疫细胞疗法的发展具有积极的意义。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究、深圳市医学研究专项基金、深圳市科技创新委员会等项目经费的资助。
论文上线截图
图1. BiTEs CAR-T cells 在斑马鱼和小鼠移植瘤模型中展现出更强的抗肿瘤效果
图2. 28z CAR-NK优于BBz CAR-NK细胞的转录组学机制研究与验证
图3. CAR(Fla)-T细胞具有比传统CAR-T细胞更好的体内抗肿瘤活性
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