广州健康院合作揭示TP53突变肝癌新机制，为精准治疗指明潜在靶点

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院肿瘤免疫研究组与香港大学万钧教授团队在肝细胞癌（HCC）分子机制与靶向治疗研究方面取得重要进展。团队发现转录因子RELA在携带TP53^R249S突变的HCC中发挥着关键抑癌基因作用，并进一步证实RELA激动剂白桦脂酸具有显著的抗肿瘤效应，为该类预后不良的肝癌患者提供了新的潜在治疗策略。相关研究成果以“RELA Ablation Contributes to Progression of Hepatocellular Carcinoma with TP53^R249S Mutation and is a Potential Therapeutic Target”为题发表在《Advanced Science》期刊上。

肝细胞癌是一种常见且高死亡率的恶性肿瘤，其治疗仍面临巨大挑战。TP53是HCC中最常突变的肿瘤抑制基因，尤其在黄曲霉毒素暴露高发地区，超过90%的HCC病例中存在TP53^R249S的特征性突变。然而，TP53突变驱动HCC发生发展的核心机制尚未完全阐明，这严重制约了针对性治疗策略的研发。

为系统揭示人类HCC中的抑癌基因，研究团队基于CRISPR/Cas9技术，对过表达MYC和TP53^R249S的原代人肝细胞（MT-PHHs）进行了异种移植全基因组筛选。筛选结果显示，RELA是其中最重要的候选抑癌基因之一。机制研究表明，在TP53^R249S的基因背景下，RELA的缺失会上调细胞周期和干细胞特性相关基因，并促进上皮间质转化（EMT），最终驱动原代人肝细胞在小鼠模型中原位转化为HCC并促进其转移。临床上，RELA 低表达与肝细胞癌患者预后不良和肿瘤体积较大呈正相关。在分子机制层面，RELA表达降低会促进DVL1的表达，进而增强β-catenin的核转位，最终激活致癌的Wnt/β-catenin信号通路。这一发现在HCC中明确了NF-κB与Wnt在肿瘤进展中的功能性协同关系，为理解HCC发病机制提供了新视角。此外，RELA的特异性激动剂——天然产物白桦脂酸（BetA）能够有效增强RELA活性，并在异种移植瘤模型中显著抑制携带TP53^R249S突变的肝癌细胞的生长与转移。这预示着白桦脂酸或其衍生物有望成为治疗TP53^R249S突变型HCC的潜在候选药物。

RELA（亦称p65）作为NF-κB信号传导的关键转录因子，以往研究多报道其在多种癌症中的促癌作用。本研究创新性地揭示了其在TP53^R249S突变型HCC中作为抑癌基因的双面功能，不仅深化了对RELA上下文依赖性功能的理解，也为该肝癌亚型的精准治疗提供了理论依据和潜在靶点。

广州健康院博士后吴质平、香港大学王喆和香港创新研究院再生医学与健康创新中心郑迪威博士为本论文的共同第一作者，广州健康院李鹏研究员和香港大学万钧教授为共同通讯作者。该项目得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、广东省“一带一路”联合实验室基金及GIBH自主部署项目等多个项目支持。

论文链接

图 1通过全基因组文库敲除筛选RELA为HCC的新抑癌基因，RELA通过调控DVL1调节Wnt/β-catenin信号通路发挥抑癌功能，并可作为TP53^R249S突变型肝癌治疗的新靶点。