急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是成人发病率最高的一类白血病。目前，AML的治疗并不理想。因此，临床上亟需开发出新的药物用于AML的治疗。
近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永团队以“Discovery of a Promising CBP/p300 Degrader XYD129 for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia”为题在美国化学会（ACS）期刊Journal of Medicinal Chemistry上报道了一系列新型的、高效的靶向CBP/p300的PROTAC降解剂，可用于AML的治疗。此研究是该团队在之前报道的CBP/p300的PROTAC降解剂XYD190/XYD198（J. Med. Chem. 2024）基础上的又一突破进展。
近年来，蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTAC）技术得到了快速发展，目前已有大量PROTAC分子进入临床研究。相比于传统小分子仅作用于单一结构而言，PROTAC分子可使靶蛋白降解，完全失去致癌活性。环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）结合蛋白（CREBBP，CBP）及其高度同源的腺病毒EA1结合蛋白（EP300，p300）是包含组蛋白乙酰转移酶（Histone Acetyltransferase，HAT）结构域和溴结构域的多功能结构域蛋白，并与包含AML在内的多种癌症的发生发展相关。目前，所报道的小分子抑制剂仅单独作用于CBP/p300的HAT结构域或溴结构域，无法完全消除其致癌功能。
许永团队长期致力于CBP/p300的研究，并获得了系统性成果（Eur. J. Med. Chem. 2018；Acta Pharmacol. Sin. 2019；J. Med. Chem. 2022；J. Med. Chem. 2018；Bioorg. Chem. 2024）。本研究将课题组前期开发的高活性、高选择性的CBP/p300小分子抑制剂Y08207作为靶蛋白配体，沙利度胺作为E3连接酶CRBN配体，设计并合成了一系列具有新颖结构的CBP/p300 PROTAC分子（图1），可用于AML的治疗。
通过系统的构效关系研究和生物活性评价，最终发现高活性的CBP/p300降解剂XYD129（图2）。该降解剂能有效结合CBP/p300和CRBN，并形成稳定的三元复合物。XYD129可抑制AML细胞系MV4-11和MOLM-16的增殖（IC50分别为49 nM和7.4 nM），并通过蛋白酶体途径降解CBP和p300蛋白（图2）。在MOLM-16小鼠异种移植瘤模型中，XYD129可显著抑制小鼠体内肿瘤的生长（TGI = 60%）（图2）。本研究为AML的治疗提供了新的候选药物。
广州健康院许永研究员、吴锡山副研究员和国科宁波生命与健康产业研究院向秋萍副研究员为本论文的共同通讯作者。沈阳药科大学联合培养博士研究生吴天帮，广州健康院博士研究生胡建康以及广州医科大学联合培养硕士研究生赵肖凡为本论文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金，广东省基础与应用基础研究项目，广州市科技计划项目，呼吸疾病国家重点实验室项目，中国科学院青年创新促进会、广东省“一带一路”联合实验室基金的支持。
图1. 靶向CBP/p300的PROTAC降解剂的设计策略
图2. XYD129的结构及活性数据
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