近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强/罗爽团队开发了一种新型的2,3-二烷基吲哚区域选择性合成方法。相关研究以“Regiospecific 2,3-Dialkylindole Synthesis Enabled by Alkylpalladium 1,2-Migration to in Situ Formed Aldimine”为题发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025,e202501582.）上。该研究通过巧妙设计芳基乙烯取代异腈作为起始原料，在Pd-H催化体系下实现了精准的2,3-二烷基吲哚构建。
2,3-二烷基吲哚广泛存在于各类天然产物及生物活性药物分子当中。然而，在众多的吲哚合成方法中，相较于芳基取代的吲哚，区域选择性合成2,3-二烷基吲哚则要困难得多。例如，经典的Fisher吲哚合成在使用非对称的酮作为底物时，常面临区域选择性的问题，导致产物难以分离。Larock吲哚合成虽然在一定程度上解决了区域选择性的问题，但仅限于炔烃两端的取代基位阻差异较大的情况下，并会使位阻较大的取代基保持在吲哚的C-2位。Fukuyama-type吲哚合成由自由基启动，可区域选择性构建2,3-二烷基吲哚，但自由基前体的种类往往较为局限。因此开发新型的2,3-二烷基吲哚的区域选择性合成方法仍然十分迫切。
针对这一挑战，朱强/罗爽团队提出了一种全新的催化策略：利用Pd-H催化剂，通过异腈与烯烃的顺序插入形成烷基钯中间体INT-1，并在富电子双膦配体的作用下促使亚烷基钯发生1,2-迁移，最终经过质子解离和去质子化形成相应的2,3-二烷基吲哚。
该方法优势显著，具有高区域选择性，仅生成目标产物，未见其它区域异构体；具有优异的底物适应性，适用于多种链状和环状烯基取代芳基异腈；具有良好的产率，收率达到20-98%，克级制备时仍保持75%的高收率；具有广泛的应用潜力，可实现色氨酸类似物、13C标记吲哚及烷基环化吲哚的高效合成。通过同位素标记实验和密度泛函理论（DFT）计算，深入阐明了该反应的机制，首次揭示了烷基钯物种发生1，2迁移的独特过程。这一发现不仅丰富了过渡金属催化的反应模式认知，更为吲哚类化合物的后续修饰与应用提供了强有力的技术支撑。
广州健康院朱强研究员和罗爽研究员为该论文的共同通讯作者，2022级博士研究生程思迪为第一作者。该项目得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金以及广州市科技计划项目等项目的支持。
图1 构建2,3-二烷基吲哚的主要策略
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