深圳先进院发现大脑“平行处理”压力应激导致焦虑行为与血糖升高的神经环路

　　生理或心理压力应激反应引起的血糖上升是人和动物一种保守的适应性生理现象，它可以在机体遇到危险时调动能量储备来进行“逃跑或战斗”。然而在现代人的生活中，长期工作和生活压力应激会导致焦虑等负性情绪发生，同时伴随血糖的持续性升高，这成为了高血糖等代谢性疾病高发的重要的独立风险因素之一。焦虑等负性情绪与机体糖代谢异常之间的神经关联特征及其可能的新型调控机制目前不是非常清楚。 

　　大脑在调控机体外周器官组织的稳态（包括代谢、免疫、内分泌稳态等）中起着决定性的作用。近年来该领域国际上的多项研究进展更是进一步从细胞、分子到神经环路层面解析了神经系统与机体多脏器相互调控的神经机制，那么大脑协调压力应激导致的情绪变化与血糖调动的神经环路机制是什么？ 

　　终纹床核（The bed nucleus of the stria terminalis, BNST）是边缘系统一个小而细胞紧凑的核团，已有研究表明BNST参与应激反应的产生，以及神经内分泌、自主神经输出的调节^1,2。下丘脑弓状核（The Arcuate nucleus，ARC）与维持机体能量代谢平衡密切相关，且与BNST存在密集的投射关系，2016年研究发现刺鼠相关蛋白（The Agouti-related protein，AgRP）神经元投射到BNST的环路可调节胰岛素敏感性³；ARC^AgRP神经元瘦素受体表达对维持血糖稳定具有重要作用⁴。然而BNST与ARC环路是否在调节压力相关血糖改变中起作用尚不清楚。

　　图一 论文上线截图 

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111586

　　近日，中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）王立平团队在 Cell Reports 上发表题为“Divergent neurocircuitry dissociates two components of the stress response, glucose mobilization and anxiety-like behavior”的研究成果，揭示了aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+的环路分别通过投射到中缝隐核（The Raphe obscurus nucleus，ROb）和孤束核（The nucleus of solitary tract，NTS）协调血糖变化和焦虑样行为输出。

　　首先，研究人员利用光遗传学实验发现发现aBNST的GABA能神经元激活能诱导小鼠血糖上升，并且通过逆行示踪实验发现aBNST的GABA能神经元与ARC的GABA能神经元存在单级投射。通过光遗传学实验发现aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+环路激活在小鼠上可以诱导出焦虑样行为并产生血糖升高现象，并且在去除肾上腺后现象依然存在；光遗传抑制这条通路可逆转束缚压力应激造成的血糖上升，说明aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+环路在介导压力相关血糖上升中起着必要性作用。研究人员随后进一步通过顺逆行神经环路示踪方法发现位于延髓的NTS和ROb与ARC存在环路连接，利用三级环路调控技术，发现NTS是aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+环路激活产生焦虑样行为的必要下游，而ROb则是产生血糖上升反应的必要下游。

　　图二 aBNST^GAD2→ARC^GAD2→ROb 和 aBNST^GAD2→ARC^GAD2→NTS 分别介导压力引起的血糖升高和焦虑样行为产生 

　　该研究从神经环路的连接解释了压力应激引起血糖上升的机制，揭示了大脑协调情绪行为输出和维持机体稳态平衡可能存在的保守而通用的策略，为进一步理解大脑作为机体功能调控的“司令官”角色提供证据。该研究成果也为理解临床上代谢性疾病发生发展的机制从整合生理学角度上提供了新思路，并为预防和治疗精神疾病和代谢疾病共患病提供新靶点。

　　图三 两条平行环路分别介导压力引起的焦虑样行为和血糖上升现象 

　　深圳先进院王立平研究员为该论文的通讯作者，博士后贾香莲（目前在斯坦福大学做博士后研究）为第一作者，深圳先进院为论文第一单位；该论文受到了广东省脑连接图谱重点实验室、广东省重点领域研发计划脑科学与类脑研究重大科技专项、国家自然科学基金、深圳市科创委等项目的资助。

　　参考文献 

　　[1] Lebow, M. A. & Chen, A. Overshadowed by the amygdala: the bed nucleus of the stria terminalis emerges as key to psychiatric disorders. Mol Psychiatry 21, 450-463, doi:10.1038/mp.2016.1 (2016).

　　[2] Crestani, C. C. et al. Mechanisms in the bed nucleus of the stria terminalis involved in control of autonomic and neuroendocrine functions: a review. Curr Neuropharmacol 11, 141-159, doi:10.2174/1570159X11311020002 (2013).

　　[3] Ruud, J., Steculorum, S. M. & Bruning, J. C. Neuronal control of peripheral insulin sensitivity and glucose metabolism. Nat Commun 8, 15259, doi:10.1038/ncomms15259 (2017).

　　[4] Xu, J. et al. Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases. Nature 556, 505-509, doi:10.1038/s41586-018-0049-7 (2018).