近日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所李汉杰课题组在国际学术期刊cancers上发表了题为《Pan-Cancer Analysis Identifies Tumor Cell Surface Targets for CAR-T Cell Therapies and Antibody Drug Conjugates》的研究成果。
该研究针对临床嵌合抗原受体治疗（CAR Therapy）过程中容易出现的脱靶（off target）效应，瘤外毒性（off-tumor toxicity）等副作用[1]，在设计课题思路时巧妙地排除了潜在的干扰。并构建双抗原对（Antigen pairs），通过分析抗原对的表达水平，对肿瘤预后的影响；并在蛋白水平上进行了验证，证实了目标膜蛋白具有良好的成靶效应，这也为未来研究人员开发双特异性抗体（Bispecific Antibody），抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugates，ADC），多种嵌合抗原受体疗法（包括CAR-T，CAR-NK）等治疗手段提供了目标受体。
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事实上，目前细胞治疗的手段只在少部分血液肿瘤中有较好的疗效，主要是由于实体瘤结构致密，血液中回输的嵌合抗原受体的免疫细胞（主要有CAR-T, CAR-NK等）很难与肿瘤细胞充分接触，从而达到杀伤肿瘤细胞的效果。另一方面，由于现行的治疗手段大多是单一靶标，因此在治疗时往往会出现杀伤效率低，易脱靶的现象。另外，大量研究和临床治疗选择的靶点虽然在肿瘤细胞中表达较高，但其在某些免疫细胞中的表达也很高，这就会造成治疗过程中，攻击患者的免疫系统，造成更严重的后果[2, 3]。基于以上现状，研究团队试图通过公共数据的分析和一系列条件筛选，获取一批能够克服以上缺点的候选靶点。
该成果中，研究人员首先获取了TCGA的33种癌症的数据信息，通过筛选留下了部分癌种，进一步从数据库中锁定了定位于胞膜上的蛋白质，通过剔除潜在的免疫细胞的marker，初步获得了用于进一步研究的候选基因。接下来，通过进一步表达分析，功能分析，预后影响，构建基因对并验证，最终得到了371个符合预期的膜蛋白。理论上，研究中的每种癌症的候选膜蛋白的两两组合用于治疗可以达到更好的效果和更低的毒副作用。为了进一步佐证结果，研究团队在蛋白质层面进行了表达水平的验证，也展示了不同肿瘤患者可选择的个性化治疗组合。
图 | 核心工作流程说明
综上，研究团队揭示了一些潜在的肿瘤特异性表面蛋白，可用于合理设计基于TSA（Tumor Surface Antigen）的免疫疗法。这些发现可能为在前临床动物研究和临床实践中利用肿瘤特异性表面蛋白作为多靶点结合位点构建新型CAR-T细胞和ADC铺平了道路。
中科院深圳先进技术研究院合成所李汉杰研究员为本文主要通讯作者，中山大学生命科学学院博士研究生李心慧、南方科技大学医学院博士研究生周建及深圳大学总医院妇产科医生张卫文为文章并列第一作者。东南大学化学化工学院尤文化博士，深圳先进技术研究院合成所王俊博士，青岛滨海学院医学院周林林同学，深圳市第三人民医院刘磊教授等对论文的理论和思路设计做出了重要贡献。
该研究得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委以及深圳合成生物学创新研究院等多个项目的支持。
参考文献：
[1] Autio, K. A.;Boni, V.;Humphrey, R. W., et al. Probody Therapeutics: An Emerging Class of Therapies Designed to Enhance On-Target Effects with Reduced Off-Tumor Toxicity for Use in Immuno-Oncology. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2020, 26. https://10.1158/1078-0432.Ccr-19-1457
[2] Theruvath, J.;Sotillo, E.;Mount, C. W., et al. Locoregionally administered B7-H3-targeted CAR T cells for treatment of atypical teratoid/rhabdoid tumors. Nature medicine 2020, 26. https://10.1038/s41591-020-0821-8
[3] Zhang, G.;Dong, Q.;Xu, Y., et al. B7-H3: another molecule marker for Mo-DCs? Cellular & molecular immunology 2005, 2.
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