近日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所石一鸣团队受权威杂志英国皇家化学会期刊Natural Product Reports（《天然产物报告》）编委会邀请，在11月13日出版的最新一期期刊中，以封面文章的形式发表题为“探索自然战场：物种相互作用助力发现活性天然产物”的综述论文。深圳先进院为该论文的第一单位。
该综述总结了团队获得的重要阶段性研究成果，并梳理了人体及其他陆地海洋动植物等生态位中，微生物活性天然产物的挖掘过程、生态功能及其在疾病治疗中的潜在价值，提出了基于“大数据+多组学”物种互作导向的药物发现策略，拓展了合成生物学和药学领域的思考视角和实践路径。
文章链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/np/d4np00018h
微生物生态协作，打开药物发现之门
微生物作为最古老、最简单的生命形式之一，在驱动地球化学循环、维持生物多样性、推动宿主进化等方面发挥着关键作用。为了应对复杂多变的外界环境，微生物的基因簇编码促成了多样化天然产物的生成。这些产物不仅是微生物间通讯的“化学语言”，也是其生存繁衍的关键“生化武器”。微生物与微生物、高等真核生物之间的共生、互利和竞争等关系，将促使微生物保留最有价值的活性物质。这些物质在生态系统中的独特功能，可启发我们将其类比地应用于人类疾病的治疗。
“在物种间相互作用的背景下研究天然产物的功能作用，可以深入揭示微生物的生存策略。这为发现与改造抗感染、抗肿瘤和免疫调节药物先导化合物提供了新的灵感。”论文通讯作者、深圳先进院合成所石一鸣研究员表示。
微观世界中，物种联盟的新发现
人们体内和周围看不见的微生物，正悄然影响着人类健康和未来医学走向。在人体内，微生物群落在消化食物、提供营养、调节免疫、保护胃肠道等关键生理过程中扮演着重要角色。
“通过人类微生物宏基因组数据结合多组学分析，我们能精确定位与人体生理生化过程相关的生物合成基因簇。它们的编码产物在调控人体生理通路方面展现出巨大潜力，且与人体具有良好的兼容性，有望成为调节、保护人体健康的潜在候选药物分子。”论文作者之一、中国科学院大学博士研究生向浩表示。
据了解，目前已从人类微生物中发现抗生素、蛋白质合成抑制剂以及蛋白酶抑制剂，其中包括了与抗癌药物阿霉素和硼替佐米结构相似的类药物分子。
线虫体内的共生细菌不仅是化学生态学研究的理想模型，也是发现药物分子的宝贵资源。广泛分布于共生细菌种群内的线虫生长因子异丙基二苯乙烯，被开发成了原创新药本维莫德乳膏，已获得美国FDA批准上市，用于治疗皮炎和银屑病。肽类抗生素Odilorhabdin处于临床前研究，有望用于治疗泌尿系统感染和复杂腹腔感染。Darobactin具有新颖的作用机制，被视为一种专门针对革兰氏阴性病原细菌的潜在新药候选分子。
“微生物与其他陆地和海洋动植物也广泛地形成了共生联盟。” 论文作者之一、深圳湾实验室史燕妮助理研究员介绍，该文章总结了微生物天然产物在跨物种中互作取得的突破性发现。
文章指出，在细菌与植物相互作用中，肽类化合物FR900359显示出对致病线虫的防御能力，有望用于GqPCR相关疾病治疗。细菌与蜜蜂、甲虫等的互作揭示了聚酮类和非核糖体肽在防御病原威胁中的关键作用。研究还发现了一种有趣的细菌-藻类-海蛞蝓的三方互作现象：海蛞蝓通过啃咬藻类，摄取具有抗癌作用的防御性非核糖体肽类物质，以抵御海蛞蝓的天敌。
该研究强调了微生物天然产物的本质功能，并提出了从“规律认识”（格物致知）到“规律应用”（格物致用）的天然产物研究范式。这一研究范式不仅有助于揭示微生物生命活动规律，还为新药的发现和改造提供新的研究方向和关键线索。
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