科研进展--中国科学院广州分院

Cell reports medicine | 超声可视化在体调控肿瘤内细菌基因表达治疗肿瘤

4月18日，中国科学院深圳先进技术研究院合成所严飞研究员团队与南华大学附属长沙中心医院陈智毅教授团队合作的最新成果以“Ultrasound-visible engineered bacteria for tumor chemo-immunotherapy”为题在线发表于Cell子刊Cell reports medicine。在该工作中，研究团队构建了一种超声可视化工程细菌（Ec@DIG-GVs），内部含有声学报告基因和温控基因表达线路，表面修饰了阿霉素（DOX）化疗药物。这些工程化的肿瘤靶向细菌可以表达声学报告基因产生气体囊泡（GVs），为聚焦超声（hHIFU）提供实时成像引导，使超声焦点能精准定位于肿瘤内的工程化细菌，诱导细菌在肿瘤局部表达和分泌IFN-γ。IFN-γ的产生不仅可以杀死肿瘤细胞，还可以诱导巨噬细胞从M2表型向M1表型极化，促进DC细胞成熟。此外，工程化细菌表面的DOX可在肿瘤酸性微环境中释放，导致肿瘤细胞免疫原性死亡。IFN-γ和DOX的共同作用激活肿瘤特异性T细胞反应，产生协同效应大大增强了抗肿瘤的效果。该研究发展了一种在体可视化调控肿瘤靶向细菌基因表达的新策略，在细菌、免疫细胞、干细胞等活体细胞在体基因表达调控方面具有巨大的潜在应用价值。中国科学院深圳先进技术研究院合成所严飞研究员与南华大学附属长沙中心医院陈智毅教授为论文的共同通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院前客座学生杨曜彰为第一作者。文章上线截图原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101512合成生物学技术与肿瘤靶向细菌的整合极大地提高了细菌对肿瘤内部微环境或外部物理刺激的响应性能，使在体精准调控治疗基因的表达成为可能。目前，研究者结合各种启动子元件已开发了多种化学、物理和生物方法，以实现工程化细菌在肿瘤部位精准调控治疗基因的表达。然而，利用静脉注射化学诱导物存在毒副作用且难于靶向聚集肿瘤部位，群体感应诱导系统存在基因诱导时间不可控等问题；利用光控或声控等物理刺激手段具有靶向精准刺激、时空分辨率高、开启或关闭便捷等优势，但光控刺激存在组织穿透性不足，限制了其在深部肿瘤中的应用；相比之下，超声具有高的组织穿透性，优良的时空分辨率，不仅可以实时成像，还可以将声波进行聚焦于深部肿瘤部位产生热效应用于基因的表达调控。在之前的研究中（Nat Commun. 2022;13:4468），研究团队开发了一种超声响应性基因线路，将其整合到肿瘤靶向细菌实现了治疗基因在肿瘤部位的时空可控表达，提高了细菌基因治疗肿瘤的有效性和安全性。然而，由于细菌在肿瘤内部分布不均以及超声焦点难于监测，目前仍然无法可视化这些肿瘤内部的工程化细菌，并实现影像引导超声精准定位肿瘤内细菌调控治疗基因的表达。为此，严飞研究员团队和陈智毅教授团队研发了一种超声可视化工程细菌（Ec@DIG-GVs），可在超声成像引导下精准调控肿瘤内工程化细菌的基因表达，为肿瘤治疗提供了一种新的策略。研究团队首先将声学报告基因（ARG1）质粒和温控基因线路（IFN-γ）质粒依次导入至大肠杆菌MG1655中，获得了Ec@IG，接着在体外诱导Ec@IG内的声学报告基因表达GVs获得含生物纳泡细菌Ec@IG-GVs。最后，利用化学修饰策略将阿霉素连接至Ec@IG-GVs表面制备获得了超声可视化的工程化细菌Ec@DIG-GVs。透射电镜及相差显微镜结果证实Ec@DIG-GVs细菌内部表达了大量的生物纳泡（GVs），免疫荧光标记和吸收光值测定表明阿霉素成功偶联至细菌表面（图1）。图1. 超声可视化细菌的制备研究团队进一步对Ec@DIG-GVs的各项功能进行了验证。首先确认了含GVs的Ec@DIG-GVs具有超声造影成像信号且具有浓度依赖性增强。同时，为了验证超声成像引导hHIFU刺激工程化细菌内温控基因线路表达外源基因的可行性，研究团队将Ec@IG-GVs中的IFN-γ基因替换为mCherry报告基因（Ec@MG-GVs），并将该细菌包埋至琼脂凝胶内（上层为含泡细菌，下层为不含泡细菌），在超声成像引导下将hHIFU焦点定位至Ec@MG-GVs处辐照25分钟，结果显示hHIFU辐照的区域由于GVs的爆破出现了超声信号的消失，37°C放置6小时后发现仅仅接收hHIFU的区域出现了明显的红色荧光，表明工程化细菌可以实现超声造影引导hHIFU定点诱导mCherry蛋白的表达。此外，通过将Ec@DIG-GVs置于不同pH值条件下，证实了DOX能够实现酸响应性释放并有效进入肿瘤细胞（图2）。图2. 超声可视化细菌的功能表征随后，研究团队测试了Ec@DIG-GVs的肿瘤细胞杀伤活性和免疫激活的情况，将Ec@DIG-GVs进行酸性处理并给予hHIFU辐照诱导IFN-γ的表达，离心去除细菌后获得了含有DOX和IFN-γ的上清液。将该上清液与肿瘤细胞孵育后，可见肿瘤细胞发生明显的凋亡和免疫原性死亡（CRT、HMGB1蛋白标志物的检测）。将该上清液与巨噬细胞共孵育后发现M1型巨噬细胞占比明显增加，说明Ec@DIG-GVs所释放的IFN-γ和DOX具有杀伤肿瘤并能诱导M1型巨噬细胞极化（图3）。图3. 超声可视化细菌表达IFN-γ并释放DOX杀伤肿瘤细胞并诱导巨噬细胞极化接着研究团队将该工程化细菌应用到荷瘤小鼠中，通过瘤内注射Ec@MG或Ec@MG-GVs，发现Ec@MG-GVs展现出良好的肿瘤内超声成像能力，通过超声成像定位肿瘤内细菌位置并引导hHIFU进行辐照。结果显示在同一个肿瘤内仅仅经过hHIFU辐照的区域超声信号消失，4小时后辐照区有红色荧光产生（mCherry蛋白表达），而未辐照区域无红色荧光。切片结果显示辐照区域所产生的红色荧光呈近似圆形，能与hHIFU辐照焦点相对应。利用该方法进行超声成像引导hHIFU辐照Ec@DIG-GVs进行肿瘤治疗，肿瘤生长可以得到明显的抑制，并延长荷瘤小鼠的生存期（图4）。图4. 瘤内注射超声可视化细菌的抗肿瘤效果验证在确认瘤内注射工程化细菌联合超声辐照能取得较好的治疗效果后，研究团队进一步测试了该工程化细菌静脉注射后的肿瘤靶向能力，为便于观察，将ICG替换DOX修饰至Ec@IG-GVs表面获得Ec@IIG-GVs，静脉注射Ec@IIG-GVs后，肿瘤及各主要器官荧光成像结果表明Ec@IIG-GVs具有较好的肿瘤靶向聚集能力。重要的是，研究团队发现静脉注射Ec@IIG-GVs后，肿瘤内超声成像信号随时间逐渐增加，与荧光成像靶向验证结果相一致（图5），表明工程化细菌还可实现在肿瘤内的超声成像示踪。图5 超声可视化细菌的肿瘤靶向验证基于该工程细菌良好的肿瘤靶向性，研究团队进一步检测了静脉注射Ec@DIG-GVs联合超声诱导IFN-γ基因表达治疗肿瘤的效果，在静脉注射Ec@DIG-GVs后，通过超声成像确定工程化细菌到达肿瘤的时间和位置，引导hHIFU辐照诱导肿瘤内细菌IFN-γ的表达。结果表明，在IFN-γ和DOX的共同作用下，Ec@DIG-GVs+hHIFU处理组显著抑制了肿瘤生长，延长了荷瘤小鼠生存时间，进一步的机制研究发现超声成像引导hHIFU辐照Ec@DIG-GVs（Ec@DIG-GVs+hHIFU组）显著不仅促进了肿瘤细胞的凋亡，还促进了肿瘤内DC细胞成熟，M2型巨噬细胞向M1型极化，有效激活了机体的抗肿瘤免疫效应（图6）。图6. 静脉注射超声可视化细菌的抗肿瘤与免疫激活效应该工作获得了国家科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目及深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。参考文献：Yaozhang Yang;Yuanyuan Wang;Fengyi Zeng;Yuhao Chen;Zhiyi Chen;Fei Yan. Ultrasound-visible engineered bacteria for tumor chemo-immunotherapy. Cell reports medicine, 2024.

2024-04-19

LTO研究团队揭示印度季风区降水触发西北太平洋极端海洋热浪的物理机制

近日，中国科学院南海海洋研究所热带海洋环境国家重点实验室（LTO）/全球海洋和气候研究中心（GOCRC）王春在研究员团队揭示了印度夏季风降水引发2022年7月西北太平洋极端海洋热浪的物理机制，相关成果发表在Nature子刊npj Climate and Atmospheric Science。LTO博士研究生宋强华为论文第一作者，研究员王春在和副研究员姚玉龙为共同通讯作者，合作者包括中山大学副教授范汉杰。2022年7月，西北太平洋高纬度海域发生了极端的海洋热浪事件，区域平均海表温度异常最高可达5℃，部分区域甚至超过8℃，成为有史以来发生在该海域最强的海洋热浪事件（图1）。鉴于此，本研究使用卫星观测数据、再分析资料以及气候数值模式研究了此次极端海洋热浪的发生发展机制。研究发现，此次极端海洋热浪的主要成因来自于大气强迫，即在发生海洋热浪海域的上空，形成了一个强大的大气阻塞高压系统。在高压系统影响下，大气对流减弱、云量减少，从而导致来自太阳的短波辐射增多。这一过程使得海表温度迅速升高，从而引发了该海域史无前例的海洋热浪事件。而研究通过气候诊断方法和数值模式表明印度夏季风极端降水释放的巨大潜热产生了大气扰动，通过准定常罗斯贝波的传播，产生并增强了这个强大的阻塞高压（图2）。同时，本研究还发现印度夏季风降水量与西北太平洋海温的相关性在2011年之后显著增强（R= 0.97,p < 0.01），这进一步证明了印度夏季风降雨增强是触发2022年7月西北太平洋极端海洋热浪的主要原因。综上所述，本研究揭示了印度夏季风降水与西北太平洋海洋热浪之间的物理联系，凸显了洋际相互作用对西北太平洋高纬度海域海洋热浪的影响，研究结果为后续西北太平洋海洋热浪的预测提供了理论依据。该研究由国家自然科学基金重大项目、国家重点研发计划项目、国家自然科学基金青年项目等共同资助。相关论文信息：Song,Q.,Wang,C.,Yao,Y.,& Fan,H. (2024). Unraveling the Indian monsoon’s role in fueling the unprecedented 2022 marine heatwave in the Western North Pacific. npj Climate and Atmospheric Science,7 (1),90.论文链接：https://doi.org/10.1038/s41612-024-00645-x图 1. 2022年西北太平洋高纬度海域海洋热浪特征。(a) 2022年7月的海表温度异常（Unit：℃）;(b) 1982-2022年研究区（绿色框）月平均海表温度异常时间序列（Unit：℃），红点表示2022年7月。图 2. 2022年7月西北太平洋海洋热浪的发生机制示意图。印度夏季风极端降水释放的巨大潜热产生了大气扰动，通过准定常罗斯贝波的传播，产生并增强了西北太平洋上空的阻塞高压, 从而引发了西北太平洋史无前例的海洋热浪事件。

2024-04-19

“十四五”国家重点研发计划项目“长江中下游坡耕地红黄壤与中低产稻田产能提升技术模式及应用”中期检查会在亚热带生态所召开

4月12日至15日，十四五国家重点研发计划项目长江中下游坡耕地红黄壤与中低产稻田产能提升技术模式及应用中期检查会在中国科学院亚热带农业生态研究所召开。4月12日至15日，“十四五”国家重点研发计划项目“长江中下游坡耕地红黄壤与中低产稻田产能提升技术模式及应用”中期检查会在中国科学院亚热带农业生态研究所召开。项目管理部门和依托单位领导、专家组和项目成员等100多人参加了会议。开幕式上，农业农村部科技发展中心项目管理专员侯仁杰肯定了项目在技术和产品研发方面取得的阶段性成果，认为项目进展总体顺利，已完成中期目标。中国科学院亚热带农业生态研究所所长陈洪松研究员致欢迎辞，希望会议能围绕农业农村现代化和绿色发展进行充分研讨，为农业强国建设赋能。华中农业大学科学技术发展研究院处长杨毅希望项目参与单位要同牵头单位协力落实好法人主体责任，共同保障项目顺利实施。随后，项目首席科学家、华中农业大学资源与环境学院院长谭文峰教授代表项目组作中期工作汇报。开幕式后，5个课题负责人依次进行课题中期报告。项目咨询和指导专家、中国科学院院士邵明安，研究员陈洪松、曾希柏、魏文学、张文菊，及教授李忠武、史志华对项目进行点评，并就项目实施提出了建议。邵明安肯定了项目实施进展，也希望项目继续围绕总体目标开展科研攻关，加快新技术、新模式、新产品落地应用。13日下午，咨询专家组和项目组一行参观了位于长沙县开慧镇的潜渍型和瘠薄型中低产稻田改良综合技术示范基地，以及中国科学院长沙农业环境观测研究站生态高值循环农业基地和长期定位观测试验区。14日全天，项目组成员围绕5个课题的25个任务进行了深入交流讨论。会后，谭文峰对下一步工作进行部署，要求项目成员充分吸收专家意见，将整改提升落到实处；各课题和任务负责人要严格对照考核指标执行，进一步将任务做实做深，加强技术创新增量。会议现场邵明安出席会议现场观摩会试验站合影

2024-04-16

国家重点研发计划“微生物源药物细胞工厂构建与生产示范”项目启动暨实施方案论证会召开

4月13日，由中国科学院南海海洋研究所牵头承担的国家重点研发计划“合成生物学”重点专项“微生物源药物细胞工厂构建与生产示范”项目启动暨实施方案论证会在广州顺利召开。中国生物技术发展中心主任曹芹、中国科学院前沿科学与教育局生命科学处处长孙玉娜线上出席会议。清华大学邢新会教授、江南大学刘立明教授作为责任专家出席。会议特邀邓子新院士、张偲院士、李永泉教授、林双君教授、胡友财研究员和张鸿高级工程师担任项目咨询专家。中国科学院南海海洋研究所所长李超伦、相关管理部门负责人，项目各参与单位50余人参加会议。李超伦向与会领导和专家表示热烈欢迎和衷心感谢，并表示南海海洋所作为项目牵头单位高度重视该项目，将全力支持和保障项目的顺利实施。曹芹介绍了项目执行过程中的注意事项和相关要求。孙玉娜代表项目推荐单位致辞，传达了院前沿局对项目的重视和支持，并表示将协调保障任务高效、高质量完成。项目与课题实施方案论证会由院士邓子新主持。项目负责人张长生研究员介绍了项目的研究内容、总体目标、技术路线、任务安排与实施方案等情况，四个课题负责人分别就各课题的研究背景与关键科学问题、研究内容与研究目标、技术路线与任务分工、年度计划与经费安排、预期成果与考核指标、研究基础与研究进展等方面进行了详细汇报。项目专家组经过质询与讨论，认为研究方案合理可行，实施条件和保障措施到位，一致同意通过项目及各课题的实施方案。通过本次项目启动暨实施方案论证会的顺利召开，项目和各课题进一步明确了研究方向，细化了研究方案，为项目顺利实施奠定了坚实的基础。

2024-04-16

中国科学院广州健康院在腺病毒单克隆中和抗体研究取得进展

人腺病毒（Human adenovirus，HAdV）是呼吸道常见病原体，目前已鉴定出超过100种基因型。近年来，HAdV-55型常在军营、医院、学校等密集爆发。2012年某地爆发HAdV-55疫情，曾被谣传为“SARS重来”。HAdV-55感染可导致急性呼吸道疾病甚至重症肺炎，尚无特效药物。人腺病毒（Human adenovirus，HAdV）是呼吸道常见病原体，目前已鉴定出超过100种基因型。近年来，HAdV-55型常在军营、医院、学校等密集爆发。2012年某地爆发HAdV-55疫情，曾被谣传为“SARS重来”。HAdV-55感染可导致急性呼吸道疾病甚至重症肺炎，尚无特效药物。单克隆中和抗体是急性病毒病防治的重要手段，新冠、呼吸合胞病毒等的单克隆中和抗体已获批使用。HAdV-55单克隆中和抗体研究较少，难点在于：1）感染康复者较少，且抗体效价不高；2）缺乏评估抗体疗效的动物模型。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院（广州健康院）、呼吸疾病全国重点实验室、广州医科大学附属第一医院、广州国家实验室等合作，在HAdV-55单克隆中和抗体研究中取得进展，成果以“Neutralizing monoclonal antibodies protect against human adenovirus type 55 infection in transgenic mice and tree shrews”为题，发表于国际期刊Emerging Microbes & Infections。研究人员制备了HAdV-55实验疫苗并免疫猕猴，通过以荧光基团标记的HAdV-55病毒颗粒作为“钓饵”，从免疫血液中分选特异性记忆B细胞；利用单细胞PCR技术，克隆、筛选获得9株强效单克隆中和抗体（IC50 < 1.0 ng/ml）。利用团队前期建立的HAdV-55感染模型（人源化受体转基因小鼠）和疾病模型（树鼩），证实单克隆中和抗体可有效阻断HAdV-55入侵机体，降低其导致的肺部炎症。进一步研究发现，识别病毒Fiber蛋白的单抗可阻断病毒与受体的结合，而识别Hexon蛋白的单抗则抑制病毒从内体逃逸。该研究获得的高效价单克隆中和抗体有潜力开发为抗HAdV-55感染的治疗策略，加深了对腺病毒抗体作用机制的理解。值得注意的是，免疫猕猴来源的中和抗体与人类抗体高度同源。此前，该团队曾利用免疫猕猴于2013年成功获得针对高致病性禽流感H5N1的单克隆中和抗体、2016年在中国首个获得埃博拉病毒单克隆中和抗体。因此，基于免疫猕猴及单细胞PCR技术，可快速研制针对新突发传染病的高度人源化中和抗体。中国科学院广州健康院博士研究生刘兴龙、博士后李正锋，呼吸疾病全国重点实验室李潇博士为该论文的共同第一作者；中国科学院广州健康院冯立强研究员、瞿林兵副研究员，广州国家实验室陈凌研究员、周荣研究员，生物岛实验室王玮博士为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、广东省自然科学基金、呼吸疾病全国重点实验室等的资助。论文链接图1：A. 候选疫苗免疫猕猴；B. 利用荧光标记病毒筛选特异性记忆B细胞；C. 筛选中和单抗；D. 中和单抗体内保护效果评估；E. Fiber单抗阻断病毒与细胞受体结合；F. Hexon单抗阻断病毒的内体逃逸。

2024-04-17

中国科学院广州生物医药与健康研究院在谱系细胞单克隆自动化获取整机技术研究中取得新进展

尽管谱系节点细胞在再生医学中的应用前景广阔，但基于传统人为操作获取谱系细胞单克隆的方法需要消耗大量时间和劳动力，获取效率通常比较低，且无法以无标记、无酶活反应参与、非侵入式的方式获取谱系细胞单克隆。尽管谱系节点细胞在再生医学中的应用前景广阔，但基于传统人为操作获取谱系细胞单克隆的方法需要消耗大量时间和劳动力，获取效率通常比较低，且无法以无标记、无酶活反应参与、非侵入式的方式获取谱系细胞单克隆。此外，利用微流控技术虽然可以提高谱系细胞收获效率，但这种方法无法获得基于谱系特异性的细胞单克隆。因此，发展能够高效富集谱系细胞单克隆的自动化整机技术显得尤为重要。由于细胞-细胞/细胞-基质之间的粘附力变化是谱系细胞命运变化中的一个关键环节，通过调节流体剪切力大小可以实现以无标记、无酶活反应参与、非侵入式的方式分离/选择具有不同粘附特性的谱系细胞单克隆，因此这种策略可以应用于基于细胞类型特异性的单克隆工程化获取。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院（广州健康院）张骁研究员团队提出一种基于结构微流体创新的谱系细胞单克隆自动化获取策略，以无标记、无酶活反应参与、非侵入式的方式，在体细胞重编程过程出现的复杂谱系中实现了对特定谱系的单克隆性细胞的自动化获取，并研发出基于结构微流体的细胞单克隆获取整机技术（图1）。该原创性策略被部署于广州健康院前期自主研发的自动化干细胞诱导培养装备，提高了人诱导多能干细胞（hiPSCs）单克隆的获取效率与纯度，提升了系统鲁棒性（robustness）及缩短了体细胞重编程后持续纯化hiPSCs（sub-cloning）的建系周期。相关研究成果以“Selecting Monoclonal Cell Lineages from Somatic Reprogramming Using Robotic-Based Spatial-Restricting Structured Flow”为题在国际权威学术期刊 Research 上在线发表。在研究中，研究人员通过分析不同体细胞重编程过程中细胞粘附分子的表达水平变化情况，发现细胞多能性基因的表达水平与Integrin家族基因的表达量呈负相关性，而与Cadherin家族基因的表达量呈正相关性。由于Integrins是细胞与细胞外基质（ECM）相互作用的关键粘附分子，而Cadherins是细胞与细胞之间相互连接的重要分子，这意味着体细胞重编程转变成多能干细胞这一谱系命运变化过程中，细胞与ECM的连接可能会减弱，而细胞与细胞之间的连接可能会增强。为了证明这个假设，作者提出进一步通过设计平行平板流动腔实验和免疫荧光实验来进行验证。实验结果与预期假设相一致，并且平行平板流动腔实验初步证明了流体剪切力有望成为分离/选择特定类型粘附细胞的好技术路径。随后，作者基于流体动力学原理设计了以可以产生局部结构微流体的细胞获取微型挑针结构（PTMS），机械团队克服了流场效果与多曲面加工实现的难题，反复校验加工结构，最终基于PTMS产生的结构微流体（PTMS-FLOW）实现了对基于空间限位谱系细胞的特异性挑取。此外，研究证明了PTMS-FLOW可根据流速变化在Z轴-h0的为常量的条件下，应对不同细胞类型的粘附力差异，实现以无标记、无酶活反应参与、非侵入式、和非接触的方式对不同谱系细胞进行特异性的选择。该研究证明了结构微流体是作为分离/选择特定谱系类型粘附细胞的可自动化的技术路径，为后续进一步研究谱系细胞单克隆的自动化获取提供了理论基础（图2）。为了将上述策略应用于对体细胞重编程过程中特定谱系的细胞的自动化获取，作者团队通过克服机械模块控制和精准调度的难题，结合细胞光学成像和自适应算法，实现精准操控微结构的功能底部与细胞单克隆之间的Z轴间距和水平位移，从而确保精准操控PTMS-FLOW作用于单克隆性的谱系细胞上，以此实现在体细胞重编程过程出现的复杂谱系中快速获取hiPSCs细胞单克隆的目标。此外，作者团队借助自动化整机技术的精确的流体操控能力，设计了一种双挑模式（Dual Run Selection），通过使用两次不同强度的剪切流体分别获取不同类型粘附特性的谱系细胞，实现了对特定空间位置的hiPSCs谱系细胞单克隆的特异性选择（图3），并能为下游hiPSCs实现特异性扩增提供纯化（sub-cloning）能力。该研究建立的整机技术通过大幅减少谱系细胞生成过程中的时间成本，以及人工操作量，使得谱系细胞获取和培养起来更简单。该研究为自动化生产特定谱系细胞用于临床干预提供了新的技术方案，并为再生医学基础研究提供更多自动化获取谱系细胞的工具，从而从技术手段和方法学方面促进再生医学领域的基础研究和应用落地。广州健康院陈学平博士、樊科高级工程师、卢俊高级工程师、张晟博士、董建华高级工程师及秦季生工程师为该论文的共同第一作者。广州健康院张骁研究员为该论文的唯一通讯作者。该研究得到了中国科学院、广东省科技计划、广州市科技计划等项目的支持。论文链接图1. 谱系细胞自动化获取策略整机技术概要图2. 基于空间定位的结构微流体研究不同谱系细胞的粘附分离作用图3 基于谱系细胞粘附力的差异，应用PTMS-FLOW实现了对重编程多能干细胞单克隆的选择

2024-04-17

广州地化所：稳定锶同位素在锰氧化物吸附过程中的分馏机制

硅酸盐风化通过消耗大气中的二氧化碳并将可溶性阳离子输送到河流和海洋，显著影响海水的地球化学组成。海洋中溶解的锶具有均一的同位素组成，其最主要的源和汇分别是大陆风化输入和海洋碳酸盐沉淀，但同时也受其他因素如海底热液输入和铁锰氧化物清除等的影响。放射成因锶同位素组成（87Sr/86Sr）是示踪海洋锶源汇过程的最经典指标，但由于海洋碳酸盐和形成时周围边的海水具有相同的87Sr/86Sr比值，单纯依靠87Sr/86Sr不能精确区分以上过程的变化。海洋碳酸盐的稳定锶同位素（δ88Sr）组成与海水之间存在显著的分馏。因此，结合海水放射成因和稳定锶同位素组成，从更高维度上能够更精确反演大陆风化强度和碳酸盐埋藏速率的变化，提高我们对全球Sr循环及其与海洋化学、大陆风化和气候变化关系的了解。海洋中常见的沉积铁锰氧化物是记录海水锶同位素变化历史的潜在载体，但重建稳定锶同位素记录需要保证海水与沉积物之间具有稳定并可以限定的分馏。为探究铁锰氧化物沉积与海水之间的稳定锶同位素分馏机制，中国科学院广州地球化学研究所稳定同位素地球化学学科组刘贲博士生和韦刚健研究员等开展了一系列铁锰氧化物吸附实验，通过合成铁锰氧化物沉积中的主要矿物，将其与含锶溶液混合，观察不同反应时间、pH、锶浓度和离子强度下稳定锶同位素分馏行为。获得以下主要认识：1）锰氧化物锶吸附能力远大于铁氧化物，且高pH，低锶浓度和离子强度对应高的锶吸附率（图1）；2）锰氧化物吸附过程轻同位素优先被吸附，在低离子强度溶液和合成海水中δ88Sr分馏分别为-0.14‰和-0.20‰，分馏过程符合平衡分馏规律，分馏大小不受时间、pH和锶浓度影响（图2，3）；3）合成海水吸附实验观测到的分馏大小与天然铁锰结核样品与海水之间的同位素组成差异（-0.18±0.02‰）吻合（图4），表明两者具有相似的分馏机制，即海洋铁锰氧化物沉积时和海水之间具有恒定的稳定锶同位素分馏。这项研究表明铁锰氧化物沉积具有重建海水中稳定锶同位素历史的潜力，对深入研究海洋锶循环演变、大陆风化历史和全球碳循环具有重要意义。该研究成果近期发表于国际地学刊物《Geochemistry,Geophysics,Geosystems》。该项研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划的支持。论文信息：Liu,B.（刘贲）,Zhu,G.（朱冠虹）,Ma,J.（马金龙）,Zhang,L.（张乐）,Wei,G.*（韦刚健） 2024. Equilibrium fractionation of stable strontium isotopes during adsorption to Mn oxides. Geochemistry,Geophysics,Geosystems,25,e2024GC011460. https://doi.org/10.1029/2024GC011460论文链接：https://agupubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1029/2024GC011460图1 锰氧化物吸附实验中锶吸附率随a)时间、b)pH和c)溶液锶浓度的变化图2 锰氧化物吸附过程中吸附态锶和溶解态锶稳定锶同位素组成在低离子强度溶液中随a)时间、b)锶吸附率和c)pH的变化，以及d)在合成海水中随锶吸附率的变化图3 锰氧化物吸附过程的稳定锶同位素分馏大小：a)低离子强度溶液；b)合成海水图4 天然铁锰结核样品与海水之间的稳定锶同位素组成差异与合成海水实验观测到的分馏（绿色虚线）吻合

2024-04-09

Angewandte Chemie |微纳机器人长时程示踪新工具：可远程充能的持续发光纳米探针

近年来，微/纳机器人的飞速发展，在生物医学领域展现出了巨大的应用潜力。但是，如何在体内长时程的对微/纳机器人进行定位与示踪面对巨大挑战。3月6日，中国科学院深圳先进技术研究院蔡林涛研究员团队张鹏飞副研究员、龚萍研究员等和土耳其科奇大学(Koc University) Safacan Kolemen教授合作，在国际学术期刊Angewandte Chemie International Edition发表研究论文“Rechargeable Afterglow Nanotorches for In Vivo Tracing of Cell-Based Microrobots”。文章上线截图原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202400658研究人员通过将疏水化亚甲基蓝光敏剂和余辉底物共同封装在脂质胶束纳米粒中，构建了一种可被660nm红光激活的近红外光致余辉纳米探针（Nanotroch）。通过优化光敏剂和余辉底物的比例，可使余辉发光时长达250小时（10天以上）。更重要的是，该余辉纳米探针在体内可以通过近红外光远程进行充能，进一步延长了其在体内示踪的时间与灵活性。研究人员成功将其用于磁控巨噬细胞微/纳机器人的活体示踪，并达到了预期效果（图1）。中国科学院深圳先进技术研究院张鹏飞副研究员，蔡林涛研究员，龚萍研究员和土耳其科奇大学(Koc University) Safacan Kolemen教授为文章的通讯作者，团队已毕业博士研究生马功成为文章的第一作者。图1. 可远程充能的持续发光纳米探针构建和用于磁控细胞机器人示踪示意图中国科学院深圳先进技术研究院蔡林涛研究员团队长期开展基于细胞的微纳机器人的构建及其用于药物递送方面的研究。先后在《Science Advance》、《Advanced Materials》、《ACS NANO》、《Advanced Functional Materials》等知名期刊发表过相关成果。在该工作中，研究人员开发了可远程近红外光反复充能的长余辉纳米探针，并成功将其用于微纳机器人的体内示踪，为在深部组织中对微/纳机器人进行跟踪和操控提供了新的工具。本次发表的成果得到了国家重点研发计划、深圳市科创委基础研究项目等的资助。

2024-04-07

Nature | 二维金属碲化物材料的宏量制备

近日，中国科学院深圳先进技术研究院、中国科学院金属研究所和深圳理工大学（筹）成会明院士与中国科学院大连化学物理研究所吴忠帅研究员团队、与北京大学电子学院康宁副教授合作，在二维过渡金属碲化物材料的宏量制备方向取得新进展，为过渡金属碲化物二维材料的规模化制备提供了可能性。相关成果于4月3日在线发表在《自然》杂志上，审稿人评价该方法简单、快速、高效，对二维材料的宏量制备具有普适意义。二维过渡金属碲化物材料是一类新兴的二维材料，由碲原子（Te）和过渡金属原子（如钼、钨、铌等）组成，其微观结构类似于“三明治”，过渡金属原子被上下两层的碲原子“夹”住，形成层状二维材料。二维过渡金属碲化物材料因其奇特的超导、磁性、催化活性等物理和化学性质，在量子通讯、催化、储能、光学等领域展现出重要应用潜力，受到了国际学术界的广泛关注。例如，过渡金属碲化物具有高导电性和大比表面积，可作为高性能超级电容器和电池的电极材料；过渡金属碲化物纳米片表面具有丰富可调的活性位点，可用做制备绿氢和双氧水的电催化剂，提高催化剂的选择性、效率和性能；该材料还展现出特有的量子现象，如超导和巨磁电阻等，可作为下一代低功耗器件和高密度磁性存储器件的材料。然而，目前该材料还无法实现高质量的宏量制备，阻碍了其实际应用。二维过渡金属碲化物材料一般采用“自上而下”的制备方法，如同拆解积木，通过机械力或化学作用方式将其一层一层剥离下来，从而制备出单层的二维纳米片。常用的“自上而下”方法有化学插层剥离法、球磨法、胶带剥离法、液相超声法等，其中化学插层剥离法的剥离效率虽然最高，但剥离仍需要数小时。科学家们大多采用有机锂试剂作为插层剂，即将含有锂离子的插层剂插入块体层状结构材料的片层中，并利用锂和水的反应使插层剂“膨胀”，在每一层间形成一个“气压柱”，将叠在一起的纳米片层层“撑开”，就如同使用了一把“化学刮刀”一层一层地将纳米片“刮”下来，这种层间的气体膨胀作用力远大于机械剥离力，可以提高剥离效率。但有机锂是一种易燃易爆的液体试剂，具有很大的安全隐患，因此，实现安全、高效的化学剥离成为科学家努力的目标。吴忠帅团队创新性地采用固相化学插层剥离方法，筛选出了一种固相插层试剂——硼氢化锂。硼氢化锂具有强还原性质，在干燥空气中稳定，可用于高温固相插锂反应，解决了插层反应速度慢的问题，从而实现了安全、高效、快速的插层剥离。整个插层剥离过程只需10分钟，可宏量制备出百克级（108克）碲化铌纳米片，与液相化学插层剥离法制备量均小于1克比，此方法的产量提升了两个数量级。团队还利用此方法制备出了五种不同过渡金属的碲化物纳米片和十二种合金化合物纳米片，证明其具有普适性。他们还观察到了多种特征的量子输运现象，例如碲化钼（MoTe2）纳米片具有依赖于厚度的金属-绝缘体相变，碲化钨（WTe2）纳米片具有巨磁电阻和舒勃尼科夫-德哈斯效应等。利用该方法制备出的二维过渡金属碲化物纳米片制备的溶液和粉体具有良好的加工性能，可以作为各种功能性浆料，实现薄膜、丝网印刷器件、3D打印器件、光刻器件的高效和定制化加工等，有望在高性能量子器件、柔性电子、微型超级电容器、电池、催化、电磁屏蔽、复合材料等方向发挥重要作用。科学家实现二维金属碲化物材料的宏量制备宏量化可控制备二维过渡金属在碲化物纳米片

2024-04-07

Nature Communications | 变纤维直径3D打印技术为器官仿生构建提供新策略

2024年4月4日，中国科学院深圳先进技术研究院医药所退行性中心阮长顺团队在Nature Communications在线发表题为“Gradient matters via filament diameter-adjustable 3D printing”的研究性工作。该研究通过定制3D打印运动轨迹上的打印速度和打印高度，实现挤出3D打印纤维直径的精准控制，革新均匀纤维堆积的传统模式，实现梯度多孔结构的精准制造，为异质器官仿生构建提供新策略。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47360-y挤出式3D打印为最常见的3D打印技术，具有高适用性，广泛应用于类器官体外制造与组织工程等前沿领域。然而，传统挤出3D打印采用平行切片方法，其在层内打印时保持恒定的打印速度V和打印高度H，沉积形成的纤维直径也保持恒定，严重限制了其设计制造复杂梯度多孔结构（如图1a,b）。为了突破传统3D打印策略的限制，研究团队基于体积守恒定律，通过定制运动轨迹上的打印速度和打印高度，实现各处纤维直径的精准控制，提出FDA-3DP（filament diameter-adjustable 3D printing）新策略（如图1c,d）。图1. 传统3D打印策略vs. FDA-3DP（filament diameter-adjustable 3D printing）新策略。为了证明该策略的有效性，研究团队在10mm尺寸的立方体内设计制造了水平梯度多孔结构（如图2）。通过将打印轨迹与目标梯度相融合实现可控直径纤维的单层定制，并为了避免潜在的局部塌陷，提出固定直径纤维补偿机制（如图2f-i）。进而搭建“设计-制造”工作流程，重写制造代码G-codes，实现梯度多孔结构的挤出3D打印制造。Micro-CT重建数据证明通过该策略制造的水平梯度多孔结构与设计梯度模型的孔尺寸分布存在一致性（如图1d-iv）。图2. FDA-3DP新策略设计和制造梯度多孔结构。我们提出的FDA-3DP新策略突破了传统挤出3D打印技术难以加工复杂梯度多孔结构的难题，在组织工程与器官体外仿生制造（如骨、软骨、血管）、4D打印等应用场景进行了验证（如图3），有望为器官仿生构建提供新策略。图3. FDA-3DP应用探索。中国科学院深圳先进技术研究院阮长顺研究员和哈尔滨工业大学韩振宇教授为论文共同通讯作者，课题组屈华伟博士后/助理研究员为论文第一作者，中国科学院深圳先进技术研究院潘浩波研究员、吕维加研究员和刘志远研究员对文章工作中做出重要贡献，课题组刘开政副研究员和高崇健硕士参与论文部分研究工作。该研究获得国家自然科学基金委优青及面上项目、中国科学院青年创新促进委员会优秀会员、博士后面上项目等多个基金的支持。

2024-04-10