近日，中国科学院南海海洋研究所热带海洋环境与岛礁生态全国重点实验室、热带海洋生物资源与生态实验室张偲院士团队在南海沉积环境来源真菌中活性新骨架异喹啉型生物碱对映异构体的发现领域取得新进展，相关成果以“HPLC–UV-Guided Discovery of Eurotamines A–F: Six Pairs of Isoquinoline Derivative Enantiomers from Marine-Derived Fungus Eurotium sp. SCSIO F452”为题，表于国际有机化学领域自然指数期刊Organic Letters，并入选Supplementary Cover。项目研究员仲伟茂为论文第一作者，研究员王发左、院士张偲为共同通讯作者。
手性是指物质本身无法通过旋转等方式同其镜像重合的一种现象，属于自然物质普遍存在的一种重要属性。天然产物是手性化合物的重要来源，其中对映体类天然产物是一类特殊手性化合物，互为对映体的两个分子具有相同的平面结构和相反的绝对构型，并且往往表现出不同的生物活性，这一现象在手性药物研发中具有十分重要的作用，其中最知名的是20世纪50–60年代的“反应停”（沙利度胺）致畸事件。该团队前期从南海沉积环境来源真菌Eurotium sp. SCSIO F452中发现一系列结构骨架新颖、抗肿瘤或抗氧化活性显著的吲哚二酮哌嗪生物碱-蒽醌二聚对映体、吲哚二酮哌嗪生物碱-苯甲醛二聚对映体和蒽醌二聚对映体（Organic Letters,2018,20,4593;Frontiers in Chemistry,2019,7: 350;Tetrahedron Letters,2019,60,1600）。鉴于菌株F452生产对映体类化合物的强大潜力，团队通过优化发酵条件，对该菌株的代谢产物进行深入研究，从中发现一系列具有新奇结构骨架的苯甲醛类对映体，包括6/6/5/7/6、6/6/6/6、6/6/6/5、6/6/5等复杂环系，极大拓展了该类型化合物的化学结构和生物活性类型（The Journal of Organic Chemistry,2020,85,12754；Organic Chemistry Frontiers,2021,8,1466；Marine Drugs,2021,19,543）。随着研究推进，如何有效去重复成为继续挖掘F452中对映体类化合物的重点和难点。基于天然产物化学结构同其在高效液相（HPLC）上的保留时间和紫外吸收（UV）之间的关联，研究人员采用了HPLC-UV指导下的分离策略。首先对F452中已有单体化合物的HPLC保留时间和UV进行分析，构建in-house数据库，然后对F452初步纯化后的各馏分段进行HPLC分析，重点对具有不同于数据库分子保留时间和紫外吸收的目标化合物进行挖掘，从中发现了6个罕见的具有不同环系（6/6/5/6，6/6/6，6/6）的异喹啉生物碱对映体eurotamines A–F (1–6) ，其中化合物1–5通过手性柱实现了拆分。化合物的结构通过核磁共振、高分辨质谱、X-射线单晶衍射和ECD量子化学计算确定，抗肿瘤活性筛选发现化合物4的光学纯异构体显示出较弱的活性。
图1HPLC-UV指导下真菌F452中异喹啉生物碱对映体结构
该研究不仅扩容了海洋真菌的化学分子库，而且进一步验证了HPLC-UV指导下的分离是天然产物高效发现的有效策略。上述研究工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。
论文信息：Weimao Zhong*,Yihao Che,Qi Zeng,Yuchan Chen,Junfeng Wang,Xinpeng Tian,Hao Yin,Lin Wang,Xiaoyi Wei,Weimin Zhang,István Molnár,Fazuo Wang*,and Si Zhang* HPLC–UV-Guided Discovery of Eurotamines A–F: Six Pairs of Isoquinoline Derivative Enantiomers from Marine-Derived Fungus Eurotium sp. SCSIO F452,Org. Lett. 2025,27,43,12006–12011.
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.5c03641
附件下载：